해당부위 마비돼 사료와 물 섭취하지 못하고 닭 건강상태 더욱 나빠져
백신 접종은 1 일령 병아리에 피하로 접종하거나 18 일령 종란에 접종
고대성 수의사
Technical Manager
한국베링거인겔하임동물약품
수의학 박사
마렉병이란?
마렉병(Marek’s disease, MD)은 닭에서 마렉병 바이러스(Marek’s disease virus, MDV)의 감염에 의해 발생하는 질병으로 국내에서는 제3종 가축법정전염병으로 분류되며 연간 수십 건의 발생이 보고되고 있다. (그림 1). 또한 마렉병 바이러스의 감염 기전 상 면역세포인 림프구(B cell, T cell)를 감염시킨 후 이 세포들이 내장기관, 홍채, 피부, 신경 등 여러 기관에 침윤되어 림프종(lymphoma)을 발생시키게 된다.
한편 마렉병은 다른 질병들과 비교했을 때 감염과 발병 사이에 긴 시간이 소요되어 문제를 확인한 후에는 대처가 어려운 측면이 있어 무엇보다 사전에 예방을 하는 것이 중요하다.
그림 1. 연도별 마렉병 발생현황
〈농림축산검역본부 역학조사과〉
마렉병 바이러스의 분류 및 역사
마렉병 바이러스(MDV)는 알파허피스바이러스아과(alphaherpesvirinae)의 Mardivirus속(genus Mardivirus) 으로 분류된다. 다시 Mardivirus속은 Gallid herpesvirus 2 (MDV serotype 1, MDV-1), Gallid herpesvirus 3 (MDV serotype 2, MDV-2), Meleagrid herpesvirus 1 (MDV serotype 3, MDV-3) 이렇게 3개의 종(species)으로 나뉜다. 이중 닭에서 마렉병을 일으키는 병원성 바이러스들은 모두 MDV-1에 속하게 되며 MDV-2, MDV-3에 속하는 바이러스들은 현재는 백신 주로 개발되어 사용되고 있다.
1907년 Jozsef Marek이 처음으로 마렉병 감염사례를 발표한 후 본격적으로 마렉병에 의한 피해가 발생하자 이를 방어하기 위해 HVT 백신을 사용함과 동시에 연구자들은 마렉병 바이러스 간 병원성의 차이가 있음을 확인하였다. 즉, 어떤 마렉병 바이러스는 실험적으로 감염시켰을 때 이환율, 폐사율이 더 높거나 혹은 발병일령이 더 빠르거나, 종양의 발생정도가 더욱 심각하였으며 이러한 요소들은 지금까지도 마렉병 바이러스의 병원성을 분류하는 기준으로 사용되고 있다.
이후 1970년대에 이르러 HVT 백신을 접종한 계군에서도 마렉병이 발생하게 되는데 여기서 분리된 바이러스들은 very virulent MDV(vvMDV)로 명명되었다. 다시 말해 HVT 백신으로 어느 정도 방어가 가능했던 vMDV(virulent MDV, JM주, GA주)와 HVT 단독으로는 방어가 어려운 vvMDV(Md5주, RB1B주)로 구분되었으며 vvMDV를 방어하기 위해 HVT와 SB-1 혹은 301B/1를 함께 접종하는 2가 백신 프로그램이 사용되었다.
이후 1990년대 미국에서는 2가 백신 접종 계군에서도 마렉병에 의하 피해가 나타났는데 이 분리주를 구분하기 위해 vv+MDV(very virulent plus MDV)라는 용어가 추가되었다. 정리하면 현재 병원성 마렉병 바이러스는 그 정도에 따라 mild(m), virulent(v), very virulent(vv), very virulent plus(vv+)로 구분되고 있다.
이러한 분류 방법은 미국의 ADOL(Avian Disease and Oncology Laboratory)에서 정한 방법에 따라 진행하는데 특정 chicken type(15 x 7 ab+)이 필요하고 약 100마리의 닭을 9 주령까지 사육하는 등 많은 시간과 비용이 소요되기 때문에 모든 분리주들에 대해 적용하기에는 어려운 측면이 있어 최근에는 종양발생과 관련된 유전자 서열을 분석하는 방법들이 사용되기도 한다.
그림 2. 마렉병 바이러스의 병원성 증가와 그에 따른 백신주의 사용
〈R.L Witter, 1998〉
이렇듯이 마렉병 바이러스의 병원성은 시간이 지남에 따라 점차 증가하는 모습을 보이고 있어(그림 2), 언젠가는 vv+MDV보다 병원성이 강한 바이러스가 나타나지 않을까 하는 우려가 있는 것도 사실이다. 이렇듯 미래에 출현할 수 있는 혹은 현존할지도 모르는 강한 병원성의 마렉병 바이러스에 대비하고자 더 나은 백신을 개발하기 위한 연구들이 활발히 진행되고 있다.
바이러스의 생활사 및 특징
마렉병 바이러스의 생활사는 크게 (1) 체내유입, (2) 증식, (3) 잠복감염, (4) 전파의 4단계 과정으로 볼 수 있다(그림 3). 가장 먼저 바이러스는 호흡기를 통해 체내로 흡입된다. 흡입된 바이러스는 폐에 존재하는 대식세포(macrophage)에 의해 감작되어 이를 감염시킨다.
감염된 대식세포는 체내를 돌면서 비장, F낭 등의 면역기관에 있는 B 세포를 감염시키기 되고 감염된 세포에서는 vIL8(vCXCL13)이라는 cytokine이 분비되어 다른 B 세포나 T 세포들을 불러 모으는 역할을 하게 된다. 감염된 B 세포, T 세포는 apoptosis 되거나 혹은 감염된 T세포는 잠복감염(latent infection) 되며 잠복감염 중 바이러스가 재활성화되면 T 세포의 변형이 일어나 육안으로 확인 가능한 림프종이 생기게 된다.
그림 3. 마렉병 바이러스 감염 과정
〈Luca D. Bertzbach etl al, 2020〉
한편 바이러스는 우모상피(Feather Follicle Epithelium)로 이동해 외부로 전파될 수 있는 형태를 갖추게 되는데 마렉병 바이러스는 수직전파가 되지 않기 때문에 우모상피세포의 탈락을 통한 수평전파는 유일한 전파경로이다. 기본적으로 마렉병 바이러스는 cell-associated(세포 의존성) 바이러스로 체내에서 바이러스가 증식하는 과정 중 앞서 말한 여러 면역 관련 세포들이 징검다리처럼 작용을 하게 된다.
하지만 우모상피세포에서는 외부 감염력이 있는 cell-free(세포 비의존성) 바이러스가 생성되어 체외로 배출되며 배출된 바이러스는 닭 비듬, 먼지 등에 섞여 계사 내 수 주 동안 생존할 수 있게 된다. 따라서 한 번 마렉병이 발병한 계사에서는 닭이 없는 상태에서도 바이러스가 남아있을 가능성이 있으며 바이러스 숫자를 줄이기 위한 올바른 세척 및 소독과정이 중요하다. 또한 마렉병 바이러스는 비교적 긴 생활사 기간을 가지고 있어 육안 병변은 대개 6 주령 이상의 닭에서 볼 수 있으며 이것은 국내의 육계 사육일령을 고려해 백신을 접종하지 않는 근거로 사용되고 있다.
임상증상 및 병변 그리고 진단
임상증상 및 병변의 양상은 초생추의 모체이행항체 수준, 감염일령, 감염된 마렉바이러스의 병원성(m, v, vv, vv+), 백신유무, CAV 감염, Mycotoxin 등 면역억제요인에 따라 달라질 수 있다. 마비증상은 마렉병으로 인한 임상증상 중 하나이다. 계사 내 닭은 기운이 없고 한쪽 다리를 길게 뻗고 있으며 마비로 다리를 움직이지 못해 사람이 가까이 가더라도 반응하지 못하고 주저앉아 있는다.
마비증상은 다리뿐 아니라 날개, 목 등에도 생길 수 있으며 해당부위가 마비됨에 따라 사료와 물을 섭취하지 못해 닭의 건강상태는 더욱 나빠지게 된다. 이러한 마비는 때로는 일시적일 수 있으며 2~3일 내로 회복되는 경우도 볼 수 있다. 또한 부검소견으로는 여러 장기의 림프종, 좌골신경 및 미주신경과 같은
말초신경의 종대 증상을 볼 수 있다. 림프종의 경우 흉선, 부신, 생식샘, 폐, 심장, 간, 위, 비장, 장간막 및 장관, 췌장 등 매우 다양한 장기에 나타날 수 있다. 이러한 림프종 소견은 마비증상과 함께 확인될 수도 있으며 마비증상이 없는 경우에는 겉으로 특별한 증상을 보이지 않고 단지 침울해 보이지만 부검 시 림프종이 확인되는 경우도 있다.
그림 4. 마렉병에 의한 병변들
〈Frederic J. Hoerr, 2021〉
종양소견은 피부에서도 확인될 수 있는데 폐사 및 도계육 품질 저하 등으로 과거 미국 육계산업에서 큰 문제가 되어 HVT 백신주를 사용하게 된 원인이 되기도 했다. 또한 바이러스에 감염된 세포가 홍채에 침윤되면 안구에서도 병변이 나타나게 되는데 동공을 구분할 수 있는 라인이 사라지고 희뿌옇게 퇴색되며 눈의 기능도 저하될 수 있다(그림 4).
마렉병의 진단은 농장에서 마렉병 의심소견으로부터 시작된다. 위에서 말한 마비증상을 보이는 개체, 그리고 이러한 개체를 부검할 때 종양소견이 확인되면 마렉병을 의심해 볼 수 있을 것이다. 단, 이러한 마렉병 진단에 있어 중요한 점은 단순히 마렉병 바이러스가 검출되었다는 결과를 가지고 마렉병으로 확진해서는 안된다는 것이다.
현재 텍스트북에 정의된 바로는 종양과 임상증상을 보이는 개체에서 마렉 바이러스가 검출되며 최종적으로는 조직소견을 통해 확진하도록 안내하고 있다. 그 이유는 마렉병으로 인한 피해발생이 없어 진단이 내려지지 않는 즉, 마렉병이 아니더라도 마렉병 바이러스는 닭에서 어렵지 않게 검출될 수 있기 때문이다. 따라서 단순 마렉병 바이러스의 검출과 마렉병 확진은 반드시 구분 지어 판단해야 하며 이 기준은 종양소견, 조직검사를 통한 결과가 될 것이다.
또한 마렉병은 닭에서 다른 종양성 질병인 세망내피증(Reticuloendotheliosis, RE), 림프성 백혈병(Lymphoid leukosis, LL)과 감별되어야 한다. 먼저 림프성 백혈병의 경우 발병일령이 16 주령 이상으로 마렉병보다 더 느린 편이다. 하지만 마렉병의 경우에도 산란시기 스트레스 등 요인으로 성계에서도 발병하는 사례가 있기 주의해야 한다.
마렉병과 비교해 림프성 백혈병은 마비 등 신경증상이 없으며 F낭 종양 역시 빈번하다. 세망내피증에 의한 종양은 F낭과 관련이 있을 수도 혹은 없을 수도 있으며 마렉병과 쉽게 구분이 어려울 수 있어 실험실에서 유전자 및 조직검사등을 통해 최종 진단이 필수적이다.
마렉병에 의한 면역억제
우리는 흔히 마렉병에 의한 피해로 폐사, 마비증상으로 인한 도태, 내부장기의 종양 등과 이러한 임상증상으로 인해 사료 및 음수섭취 저하가 저하되어 나타날 수 있는 생산성 저하를 생각하게 되는데, 면역억제현상(Immunosuppression, IS) 은 눈에 보이지 않고 확인이 어렵기 때문에 간과할 수 있다.
면역억제현상은 면역계의 효능이 떨어지는 것으로 다른 질병의 감염에 취약한 상태를 만들고 백신접종으로 기대하는 만큼 방어력을 형성하는데도 어려움을 겪게 된다.
마렉병에 의한 면역억제현상은 발생시기에 따라 초기면역억제(Early-MDV-IS), 후기면역억제(Late-MDV-IS)로 구분할 수 있으며 후기면역억제현상은 다시 잠복감염 후 재활성화과정(Late-MDV-IS-R)과 연관되었는지, 종양형성(Late-MDV-IS-T)과 관련되었는지에 따라 구분할 수 있다. 초기면역억제현상은 바이러스의 감염과정에서 B cell과 T cell이 감염되어 세포자멸사(apoptosis)가 발생하면서 나타난다.
즉, 면역세포들의 파괴로 인한 기능저하가 발생하는 것인데 마렉병 백신이 잘 접종된 상황에서 초기면역억제에 의한 영향은 크지 않은 것으로 보인다. 하지만 백신접종율이 떨어지거나 운송 및 접종준비 중 백신의 질(Quality)이 유지되지 않는 환경에서는 언제든지 면역억제에 의한 피해가 발생할 수 있다.
한편 후기면역억제에 의한 영향을 확인할 수 있는 결과가 2016년 발표된 바 있다. 즉, 마렉병 바이러스에 노출된 상태에서 ILT 백신을 접종 후 ILT 공격접종한 그룹은 ILT 백신을 하지 않은 상태에서 ILT 공격접종한 그룹과 비슷한 피해를 입은 것으로 나타났는데 백신접종으로 기대한 면역력 형성과정이 마렉병 바이러스의 면역억제에 의해 방해받은 것으로 보인다. 또한 후기 면역억제현상 중 종양형성과 관련된 경우 형성된 종양에서 분비되는 다양한 인자들이 면역력을 형성하는데 간섭함에 따라 발생할 수 있다.
또한 면역억제현상은 필드에 존재하는 다른 면역억제 병원체인 닭 전염성 빈혈 바이러스(Chicken anemia virus, CAV) 등과 복합적으로 발생할 수도 있다. 한 실험에서 CAV와 마렉병 바이러스를 함께 감염시킨 그룹에서는 폐사율이 증가하였고 면역장기의 위축 또한 두드러졌다. 면역력을 장기간 유지하는 것은 기억세포(memory CTL)의 기능과 관련이 있는데 CAV 감염으로 기억세포의 증식이 감소되었기 때문이다.
또한 이러한 면역억제현상은 병원성이 강한 마렉병 바이러스일수록 더 확연하게 나타났는데 바이러스의 병원성이 강해지는 추세로 미루어 보건대, 마렉병 발생으로 인한 일차적인 피해뿐 아니라 면역력 저하로 인한 이차적인 피해도 늘어날 우려가 있어 보인다.
마렉병 백신과 예방
마렉병에 의한 증상을 우리가 인지한 때는 이미 바이러스가 증식 및 잠복감염 그리고 재활성화되었으며 바이러스가 감염계에서 배출되고 있는 상황이다. 이러한 상황에서는 직접적인 치료제가 없기 때문에 무엇보다 예방이 최우선책이라고 할 수 있다.
가능한 차단/방역 관리를 통해 병원체의 유입을 차단할 수 있는 것이 좋겠지만 현실적으로 마렉병 바이러스는 어렵지 않게 찾아볼 수 있고 먼지 등에 섞여 4~8개월(상온)까지 생존할 수 있기 때문에 빈 계사에서 세척, 소독을 통해 능동적이고 적극적으로 바이러스의 숫자를 낮추는 작업이 필요하다. 마렉병 바이러스는 대부분 소독제에 감수성이 있는 것으로 알려져 있지만 유기물(깃털, 먼지)에 섞여 있는 경우가 있어 세척, 소독할 때 유의해야 한다.
백신접종은 실재하는 마렉병 바이러스로부터 닭을 보호하는데 매우 효과적인 방법이다. 사용 전 반드시 전문 수의사와 관련내용을 협의하고 제조사의 접종 방법을 준수해야 한다. 백신접종은 1 일령 병아리에 피하로 접종하거나 18 일령 종란에 접종하는데, MDV-1, 2, 3형을 기반으로 각각 백신주가 개발되어 있으며 1형인 CVI988 백신주와 3형인 HVT를 조합하거나 CVI988, HVT에 2형 백신주까지 함께 접종하는 프로그램이 사용되고 있다.
특히 CVI988 백신주는 미약한 마렉병 증상을 보이는 닭에서 분리한 바이러스를 약독화시켜 개발된 백신으로 병원성이 가장 높은 vv+MDV를 방어할 수 있어 대부분의 산란계와 종계 부화장에서 접종을 하고 있다. 다만 백신을 접종하더라도 면역력을 형성하기까지 약 1~2주간의 기간이 필요하기 때문에 계사 내 마렉병 바이러스의 오염도가 높은 상황에서 조기에 노출된다면 발병 가능성은 남아있게 된다.
또한 마렉병 백신은 질병의 발현을 막는 데는 효과적이지만 바이러스의 감염 및 체내 증식, 배출을 억제하지 못하는데 마렉병 진단에서 말한 바와 같이 유전자 양성 검사결과만으로 확진하기보다 임상증상 및 병변, 조직검사결과와 함께 판단하는 것이 필요하다.
마렉병 백신을 올바르게 취급하는 것은 매우 중요하다.
백신 바이러스가 세포에 감염된 상태로 동결되어 제조되기 때문이다. 살아있는 세포는 외부환경에서 쉽게 파괴되거나 오염되기 때문에 밀폐된 환경(앰플)과 극저온(액체질소) 상태로 보관해야 한다. 또한 부화장에서 마렉병 백신은 액체질소가 담긴 질소통에 보관하는데 시간이 지나면 점차 액체질소가 증발하므로 이를 감안해 적절히 보충해야 한다.
액체질소는 피부에 닿게 되면 화상을 유발할 수 있어 반드시 보호장구를 착용 후 다뤄야 한다. 또한 마렉병 백신 희석에 사용하는 희석액은 상온에 보관하는데 색이 변하거나 혼탁해지는 등 오염이 의심되면 사용하지 말고 즉각 절차에 따라 폐기해야 한다. 과거 보관 및 운송의 편리를 꾀하기 위해 세포에 감염되지 않은 cell-free HVT 백신이 개발되었지만 cell-associated 백신과 비교했을 때 효능이 낮고 특히 어린 병아리에서 모체이행항체에 의해 쉽게 중화되는 것으로 나타나 액체질소 사용이 어려운 일부 지역을 제외하고는 잘 사용되지 않는다.
그림 5. 세망내피증 바이러스(REV)의 프로모터가 삽입된 마렉백신 바이러스
〈Lupiani et al, 2013〉
현재 사용 중인 백신이 효과적이지만 마렉병 바이러스의 병원성 강화 추세를 고려했을 때 보다 개선된 백신주를 개발하기 위한 시도들이 진행되고 있다. 백신접종 후 면역력을 형성하기까지 소요되는 기간을 줄이고 갈수록 강해지고 있는 바이러스의 병원성에 대응하고자 하는 목적이 있기 때문이다. 이러한 시도들은 방법에 따라 크게 4가지로 구분해 볼 수 있다.
첫 번째는 연속적인 세포배양을 통해 바이러스를 약독화시키는 방법이다. 마렉병 바이러스는 세포에서 반복계대 하였을 때 병원성이 줄어들게 되는데 현재 사용 중인 CVI988 백신주가 크게 이 방법으로 백신주화 된 사례이다. 다만 약독화 과정에서 면역원성이 함께 소실되는 경우가 많아 추가 성공사례는 없었다.
두 번째는 완전히 약독화된 바이러스를 닭에서 역계대 하여 다시 면역원성을 되찾도록 하는 방법이다. 마렉병 바이러스를 닭에 접종한 후 장기에서 다시 분리한 후 닭에 접종하는 것을 반복하면 면역원성이 회복되는데 병원성도 같이 회복될 수 있다는 것이 단점이다.
세 번째 방법은 유전자 분석을 통해 병원성과 관련이 있다고 알려진 유전자의 기능을 망가뜨려 병원성만을 낮추려는 시도이다. pp38, vIL8, vTR, Meq, Meq/IL8 등 여러 후보 유전자들에 대한 시도가 있었으며 일부 성과를 보이는 경우도 있어 기대를 모으고 있다.
마지막 방법은 고효율 프로모터로 알려진 세망내피증 바이러스의 프로모터 부위인 LTR(Long Terminal Repeat) 유전자를 마렉병 바이러스에 삽입하여 체내 증식성을 개선하려는 시도이다. 이 방법으로 최초 개발된 백신주는 공격접종에 대한 방어능은 보여주었지만 면역장기를 위축시키는 부작용이 있었다.
하지만 이후 CVI988과의 재조합 과정을 통해 효능을 유지하면서 안전성을 개선시킬 수 있었고 최종적으로 프리벡시온 RN이라는 이름으로 제품화되었으며 현재 국내에서도 사용되고 있다 (그림 5). 하지만 앞선 3가지 접근 방법도 향후 좋은 성과를 나타내어 상용화될 가능성을 배제할 수는 없을 것이다. 미래에 개선된 마렉병 백신이 많이 개발되어 더 효율적으로 질병을 예방할 수 있었으면 한다.
맺음말
마렉병은 발병 기전에 복잡해 감염 후 인지까지 상당한 시간 차이가 있다. 또 눈에 보이지 않는 면역억제에 의한 피해도 있으며 치료제가 없어 발생 후 대처가 어려운 질병이다. 따라서 부화장에서는 올바른 백신취급을 통해 정량이 접종될 수 있도록 하는 한편 어린 일령에 감염되지 않도록 농장에서도 관리가 필요하다. 마렉병에 대한 정보를 전달하고 질병을 예방하는데 이번 글이 도움이 되었으면 한다.
